Los seres vivos están constantemente expuestos a la agresión externa por agentes físicos, químicos o biológicos que pueden causar enfermedades; pero afortunadamente éstas son relativamente poco frecuentes gracias a la existencia de mecanismos de defensa, conocidos en su globalidad como inmunidad. El sistema inmunitario se fundamenta en la discriminación entre lo reconocido como propio y lo extraño. Está constituido por diferentes tipos celulares y factores solubles cuyas interacciones coordinadas convergen en la eliminación del agente dañino.
Funcionalmente, se distinguen dos mecanismos inmunitarios estrechamente relacionados. El sistema inmune innato o no adaptativo, actúa como una primera barrera defensiva ante las agresiones externas mediante la generación de respuestas rápidas e inespecíficas dirigidas hacia características generales del agente patógeno. Es efectivo desde antes de la exposición a un antígeno extraño; sin embargo, carece de la especificidad y la adaptabilidad de la respuesta ante un reestímulo antigénico. Estas carencias son solventadas por el sistema inmune específico o adaptativo, cuya memoria inmunológica le permite modular la respuesta en función de la naturaleza del patógeno, de su estrategia invasora y le confiere la capacidad de generar respuestas rápidas y específicas ante eventuales reexposiciones antigénicas.
En este contexto inmunológico, la respuesta inflamatoria es uno de los mecanismos de defensa innata más importantes del organismo que surge como una respuesta universal frente a una amplia variedad de estímulos entre los que se incluyen los traumatismos, la necrosis tisular o las infecciones(2). La inflamación constituye un nexo de unión y coordinación entre los sistemas innato y adaptativo de la inmunidad con la finalidad de diluir, contener y eliminar el agente dañino. Además, facilita el drenaje linfático hasta los nódulos linfoides locales donde tiene lugar el estimulo antigénico que inicia los procesos de defensa, reparación y recuperación de la función de los tejidos afectados.
Si bien a menudo forman parte de un mismo proceso continuo, la inflamación se clasifica clásicamente, en cierta medida arbitrariamente, como aguda y crónica en función de la duración de la misma.
Estadios tempranos de la inflamación aguda
Dependiendo del tipo de daño y su severidad, una inflamación aguda puede iniciarse en un intervalo de minutos y tener una duración de varios días.
Independientemente de la causa de origen y del sitio donde se produzca, la inflamación aguda consta de dos fases interrelacionadas: (1) una fase vascular aguda, en la que los vasos sanguíneos próximos al sitio de la lesión se dilatan, incrementan su flujo y se permeabilizan, dando lugar a la acumulación de fluidos y células en el sitio de la lesión (exudado inflamatorio) y (2) una fase celular aguda, en la que se produce una activación de células sanguíneas especializadas que altera sus propiedades de adhesión, motilidad y migración quimiotáctica hacia los tejidos dañados, así como su capacidad fagocítica.
Ambas fases son coordinadas por una gran cantidad de mediadores químicos de origen celular, plasmático o bacteriano que controlan diferentes fases de la inflamación. Así, la vasodilatación es mediada por las prostaglandinas y el óxido nítrico. La creciente permeabilidad vascular es controlada por la serotonina, la histamina, quininas, componentes del complemento, varios leucotrienos, y factores de agregación plaquetaria. La activación y la quimiotaxia son mediados por el factor C5a del complemento, el leucotrieno B4, y varias quimioquinas y citoquinas liberados por las células del sistema inmune presentes en el sitio de la inflamación.
Desde el mismo instante en que se produce un daño tisular o del endotelio vascular, los momentos iniciales del proceso inflamatorio comienzan con una breve constricción de las arteriolas, al que sigue una vasodilatación que incrementa el flujo sanguíneo hacia los tejidos dañados (hiperemia). Bajo la acción de varios de los mediadores, sobre las células endoteliales, se induce la formación de poros que permiten la microfiltración, hacia el exterior, de agua, sales y algunas proteínas plasmáticas (edema). La dilatación vascular, el incremento de la permeabilidad y la posterior activación de las células sanguíneas, son procesos interdependientes y necesarios para el desarrollo completo de una respuesta inflamatoria.
Estadios posteriores de la inflamación aguda
Cuando se ha producido una infección, o el daño tisular es considerable, en un intervalo de pocas horas se inicia una respuesta celular aguda, caracterizada histológicamente por la aparición en los tejidos de leucocitos polimorfonucleares (granulocitos), fundamentalmente de tipo neutrofílico. Incluso en ausencia de infección, la migración hacia los tejidos de las células sanguíneas es continua, pero durante una respuesta inflamatoria la afluencia se incrementa, debido a los procesos que tienen lugar en las fases iniciales de la inflamación. La pérdida de fluidos ocurrida en la fase temprana, es la responsable directa de un incremento de la viscosidad interior del capilar, que frena flujo de células circulantes. La ralentización producida es suficiente para favorecer la capacidad intrínseca de adhesión de los leucocitos a las células del endotelio vascular, pero además, la acción de los mediadores favorece una adhesión más eficiente. Estos mediadores, inducen la expresión de varias moléculas de adhesión que facilitan el reclutamiento masivo de células, inicialmente neutrófilos y posteriormente monocitos, a los sitios de infección.
La migración leucocitaria hacia el exterior de los vasos sanguíneos, un proceso conocido como extravasación, tiene lugar en varios pasos secuenciales a lo largo de los cuales se produce un incremento progresivo de la capacidad de adhesión entre linfocitos y las células endoteliales. Estas fases conocidas como: marginación, pavimentación, rodado (rolling), adhesión y diapédesis. Son procesos esenciales en la formación del exudado celular que culmina con la migración de los neutrófilos a las regiones dañadas del espacio extravascular.
En el fluido exudado que baña a los tejidos extravasculares afectados, muchas de las proteínas de origen plasmático, ejercen sus variadas funciones biológicas. Se produce una activación de la ruta alternativa del complemento. Las inmunoglobulinas forman complejos inmunes que activan la vía clásica del complemento. Si el vaso sanguíneo ha sido dañado, el fibrinógeno, la fibronectina, y la agregación plaquetaria en el sitio dañado participan en la formación de coágulos que previenen la hemorragia y forman redes de fibrina que proporcionan un soporte sobre el que reparar los tejidos dañados y formar nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
La migración celular desde los vasos sanguíneos hacia el área afectada, es iniciada por los factores quimiotácticos difundidos en las zonas extravasculares. La interacción de los mediadores con sus receptores complementarios en la membrana de los neutrófilos, activan varias de sus funciones biológicas, entre ellas la motilidad direccional a favor de gradientes quimiotácticos, la adhesión a microorganismos, y su capacidad para matar microorganismos mediante fagocitosis. La opsonización mediada por el complemento y las inmunoglobulinas también facilita la fagocitosis de organismos patógenos y residuos necróticos de tejido. En enfermedades reumáticas inflamatorias como la artritis reumatoide, los principales agentes quimiotácticos presentes en el líquido sinovial son C5a, y el leucotrieno B4 que además actúa como un potente mediador proinflamatorio, implicado en la patogénesis de diferentes enfermedades incluyendo la psoriasis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, la enfermedad de bowel y el asma.
En las fases avanzadas de la inflamación, la dilatación de los canales linfáticos permite una mayor evacuación del fluido edematoso del exudado. Este drenaje, limita la extensión del fluido edematoso en los tejidos y favorece el transporte de complejos inmunes y material antigénico hacia los ganglios linfáticos locales, donde se inician los procesos de desarrollo de la respuesta inmune específica.
La manifestación clínica de estos procesos que tienen lugar, caracterizan a la inflamación por sus cinco signos cardinales clásicos: 1) El enrojecimiento de la zona afectada, debido a la dilatación de los capilares locales. 2) Calor debido al incremento del flujo sanguíneo resultante de la dilatación vascular y la liberación de mediadores químicos. 3) Hinchazón, por la acumulación de fluido edematoso en el espacio extravascular 4) Dolor, debido a la constricción y distorsión de los tejidos dañados inducida por el edema y algunos de los mediadores químicos de la inflamación aguda como la bradiquinina, las prostaglandinas y la serotonina. 5) La pérdida de función debida a la inhibición consciente o refleja provocada por el dolor, o la inmovilización física de los tejidos debida a la hinchazón.
Desde el punto de vista biológico, la finalidad última del proceso inflamatorio es la de estimular los procesos de recuperación de los tejidos dañados. En función de la importancia de los daños generados y de si el estímulo inflamatorio es eliminado o no, la respuesta inflamatoria aguda puede tener varios resultados finales: si el organismo que causa la respuesta inflamatoria es eliminado completamente y el daño es leve, la inflamación concluye con la resolución sin provocar mayores daños estructurales. Los procesos de cura tienen lugar cuando los daños son mayores y pueden dar lugar en los tejidos con capacidad regeneradora, como el tejido epitelial de la epidermis, a la regeneración o sustitución del tejido dañado por tejido normal de características similares. En los tejidos incapaces de regenerarse (dermis, nervios, músculo, etc.) tiene lugar una reparación, consistente en la sustitución del tejido dañado por colágeno y con la formación de una cicatriz. Si la necrosis celular es abundante, o la infección es grande pueden formarse abscesos y supuración.
Normalmente cuando se inician los procesos de cura, la inflamación aguda ha remitido, pero si la inflamación se prolonga y ambos mecanismos coexisten, la inflamación aguda puede progresar hacia una inflamación crónica con características particulares propias.
La inflamación crónica
Es una respuesta inflamatoria de duración relativamente prolongada en el tiempo (semanas, meses e incluso indefinidamente) provocada por la persistencia del estímulo inflamatorio. El estado de cronicidad inflamatoria se establece a partir de un punto en el que las características citológicas, histológicas, clínicas y sintomatológicas difieren de las de una inflamación aguda. La inflamación crónica puede surgir como una progresión de una reacción inflamatoria aguda, tras episodios agudos repetidos y mal resueltos, o bien de novo cuando no existen antecedentes previos de inflamación aguda, debido a que la causa de origen de la inflamación era leve.
Su etiología es variada. Puede originarse por organismos infecciosos capaces de eludir o resistir la fagocitosis sobreviviendo intracelularmente o en regiones dañadas y mal drenadas como los abscesos. Algunos agentes irritantes, que no pueden ser eliminados por rotura enzimática o fagocitosis, también pueden inducir inflamaciones; por ejemplo materiales extraños implantados en las heridas (metal, madera, plástico), inhalados (sílice, partículas o fibras), o deliberadamente introducidos (prótesis quirúrgicas, suturas, etc.) o depositados (cristales de ácido úrico) como en el caso de la gota. La necrosis causada por el agente patógeno y los desechos resultantes del aclaramiento de residuos celulares y tisulares, también pueden por si mismos estimular la respuesta inflamatoria. En ocasiones, como sucede en algunas patologías reumáticas, en particular el lupus eritematoso sistémico (LES), el origen del estímulo inductor de la inflamación crónica reside en la regulación anormal de la respuesta inmunitaria, y la producción de anticuerpos contra tejidos propios (autoanticuerpos).
Clínicamente, la inflamación crónica se caracteriza por la ausencia o la modificación de algunos de los signos cardinales: el calor y el enrojecimiento son menores y el dolor menos intenso. La fiebre, si se produce, es menor o de carácter cíclico. La funcionalidad puede restaurarse total o parcialmente y la hinchazón, aunque a menudo presente, difiere en su origen y se debe fundamentalmente a la infiltración celular y la deposición tisular. El infiltrado celular se compone fundamentalmente de macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y fibroblastos. Los neutrófilos y eosinófilos polimorfonucleares son minoritarios (a diferencia de la neutrofilia predominante en la inflamación aguda). La acumulación de macrófagos y linfocitos en las áreas de inflamación crónica, es debida a su reclutamiento continuo desde la circulación, a la prolongada supervivencia e inmovilización en el área inflamada y a la proliferación local, tanto en el sitio de la inflamación como en los nódulos linfáticos locales. En los casos más severos pueden aparecer en la lesión inflamatoria folículos linfoides y centros germinales. Histológicamente, la apariencia es variable en función del tejido implicado, del estímulo causante y del progreso de la enfermedad. Así pueden diferenciarse varios tipos de inflamación crónica: supurativa, abscesos, osteomielitis crónica, inflamación fibrinosa, serosa, granulomatosa, ulceraciones, etc. En todos ellos el término común es la existencia de necrosis tisular originada tanto por el agente causante como por el propio proceso inflamatorio y los intentos frustrados de recuperación de los tejidos dañados. Simultáneamente al proceso inflamatorio tienen lugar los procesos de restauración de los tejidos dañados, con diferentes resultados finales.
Cuando el número de complejos inmunes depositados localmente no es muy grande, el material puede ser fagocitado y digerido sin mayor problema y los tejidos se regeneran fácilmente; pero si la cantidad es grande, y no todos pueden ser fagocitados, los neutrófilos y macrófagos que contienen numerosos enzimas lisosomales pueden liberarlos extracelularmente provocando la destrucción permanente de los tejidos circundantes. En ocasiones la estructura original no se puede recuperar y necesita ser reparada. Los procesos de reparación implican la necesidad de eliminar el tejido dañado mediante fagocitosis (principalmente por macrófagos) y la proliferación de nuevos capilares sanguíneos y linfáticos. Los macrófagos infiltrados están implicados en la muerte microbiana y la fagocitosis de residuos, jugando un importante papel en el remodelado de los tejidos en conjunción con los fibroblastos. Estos últimos, que están muy activos, producen depósitos de tejido conectivo fibroso a menudo de forma desorganizada que da lugar a la aparición de una densa cicatriz fibrosa. En humanos, la artritis reumatoide constituye el prototipo de inflamación destructiva crónica local, que tiene además implicaciones sistémicas. En ella, la membrana sinovial es afectada por una inflamación persistente (sinovitis) caracterizada por cambios fenotípicos y funcionales que afectan a la proliferación, activación y resistencia a la apoptosis de los sinoviocitos. Así como el establecimiento de una compleja red de activaciones autocrinas y paracrinas entre sinoviocitos y las células inflamatorias infiltradas, fundamentalmente linfocitos, células plasmáticas, macrófagos, y ocasionalmente mastocitos que perpetúan la inflamación y provocan la destrucción del tejido articular (digestión del cartílago y erosión ósea). La etiología de esta enfermedad aún se desconoce pero hay evidencias que implican en su patogénesis a mecanismos autoinmunes posiblemente asociados a factores genéticos y ambientales. Una posible explicación al desencadenante de los procesos de inflamación y destrucción que tienen lugar en la artritis reumatoide residiría en la respuesta inmunitaria autoinmune desencadenada tras la fagocitosis por los sinoviocitos fibroblásticos de un antígeno desconocido. En este sentido, el papel de los virus como posible desencadenante de la respuesta inmune debe ser tenida en cuenta. El antígeno no degradado totalmente y difundido en la cavidad articular podría originar una respuesta humoral mediada por células B, o bien una respuesta citotóxica dirigida hacia un componente propio estructuralmente semejante al antígeno inicial. La activación celular tras reconocer el antígeno mimético provocaría la liberación de las citoquinas proinflamatorias capaces de iniciar, mantener y modular la respuesta infamatoria. Por último, existen evidencias experimentales que asocian a la inflamación como un componente crítico en los procesos neoplásicos y de progresión tumoral. Muchos tumores surgen en los sitios de infección, irritación crónica e inflamación y existe una correlación directa entre la persistencia de la inflamación y la aparición de un tumor, por ejemplo la asociación existente entre la enfermedad inflamatoria intestinal y el riesgo a desarrollar un carcinoma de colon. La responsabilidad de esta asociación parece residir en los mediadores y células inflamatorias. Las respuestas adaptativas, la resistencia a la apoptosis, y los cambios ambientales así como la estimulación angiogénica pueden favorecer la proliferación, supervivencia y migración de las células neoplásicas. Además, las células tumorales también adoptan algunas de las moléculas señalizadoras del sistema inmune innato, como selectinas, quimioquinas y sus receptores favoreciendo sus procesos de invasión, migración y metástasis.
